个体化 mRNA 癌症疫苗（intismeran autogene）

各地伦理建议：① 肿瘤与胚系测序的知情同意及偶然发现（共 4 条）

1. 国务院《中华人民共和国人类遗传资源管理条例（2024 年修订）》· 中国 · 2024

   采集我国人类遗传资源，应当事先告知提供者采集目的、采集用途、对健康可能产生的影响、个人隐私保护措施及其享有的自愿参与和随时无条件退出的权利，征得书面同意。告知信息必须全面、完整、真实、准确，不得隐瞒、误导、欺骗。

   条件：采集我国人类遗传资源

   原文：“采集我国人类遗传资源，应当事先告知人类遗传资源提供者采集目的、采集用途、对健康可能产生的影响、个人隐私保护措施及其享有的自愿参与和随时无条件退出的权利，征得人类遗传资源提供者书面同意。”

2. 欧洲委员会（欧洲理事会）《人权与生物医学公约关于生物医学研究的附加议定书》· 欧洲 · 2005

   知情同意信息中应包括为可能产生的、与受试者及其家庭成员当前或未来健康相关的信息所做的安排。

   原文：“xv arrangements foreseen for information which may be generated and be relevant to the present or future health of those persons who would participate in research and their family members;”

3. 美国医学遗传学与基因组学学会《临床外显子组与基因组测序次要发现报告建议（2021 年更新）》· 美国 · 2021

   美国医学遗传学与基因组学学会关于报告次要发现的建议仅适用于临床情境。研究者应与当地伦理审查委员会协商，决定其研究中报告次要发现的适当性。

   原文：“The ACMG recommendation to return SFs only applies in the clinical setting. Researchers, in consultation with their local IRB, should decide on the appropriateness of return of SFs for their study.”

4. 新加坡生物伦理咨询委员会《人类生物医学研究伦理指南（2021 年修订版）》· 新加坡 · 2021

   如果研究中可能产生偶然发现，应在知情同意过程中、研究开始前，让受试者选择是否希望被告知这些发现。研究者有责任将具有临床意义的偶然发现（无论是否可干预）告知选择希望知晓的受试者，并建议其寻求医疗关注和在临床实验室确认研究结果。

   条件：研究中有合理可能产生偶然发现；受试者在知情同意过程中选择希望被告知

   原文：“If there is reasonable possibility that incidental findings may occur in a research, research participants should be given the choice of whether to be informed about such findings, during the consent-taking process, prior to the commencement of the research. The BAC is of the view that researchers have a duty to return clinically significant incidental findings, whether actionable or not,xxii to research participants who have requested to know.”

各地伦理建议：② 试验后可及（共 6 条）

1. 世界医学会《赫尔辛基宣言：涉及人类参与者的医学研究伦理原则》· 国际 · 2024

   在临床试验中，方案还必须描述任何试验后条款。

   原文：“In clinical trials, the protocol must also describe any post-trial provisions.”

2. 世界医学会《赫尔辛基宣言：涉及人类参与者的医学研究伦理原则》· 国际 · 2024

   在临床试验开始前，申办者和研究者必须为所有仍需要试验中确定有益且合理安全的干预措施的参与者安排试验后条款，由他们自己、医疗系统或政府提供。此要求的例外必须经研究伦理委员会批准。试验后条款的具体信息必须作为知情同意的一部分向参与者披露。

   条件：适用于所有仍需要试验中确定有益且合理安全的干预措施的参与者；例外必须经研究伦理委员会批准；具体信息必须作为知情同意的一部分披露

   原文：“In advance of a clinical trial, post-trial provisions must be arranged by sponsors and researchers to be provided by themselves, healthcare systems, or governments for all participants who still need an intervention identified as beneficial and reasonably safe in the trial. Exceptions to this requirement must be approved by a research ethics committee. Specific information about post-trial provisions must be disclosed to participants as part of informed consent.”

3. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   作为研究后过渡到照护义务的一部分，研究者和申办者可能必须为所有参与者提供在研究期间已证明有显著获益的干预措施，或作为标准照护/预防一部分提供的已确立有效干预措施的持续可及。在个人参与结束与研究结束之间的间隔期，也应酌情提供可及，可通过扩展研究或同情使用安排。

   条件：干预措施已在研究中证明有显著获益，或属于研究期间提供的标准照护/预防中的已确立有效干预措施；适用于所有参与者；在个人参与结束与研究结束之间的间隔期，酌情提供

   原文：“Continued access to beneficial interventions. As part of their obligation to transition to care after research, researchers and sponsors may have to provide continued access to interventions that have demonstrated significant benefit in the study or to established effective interventions that were provided as part of the standard of care or prevention to all participants during the research.”

4. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   在盲法对照试验中，揭盲结果并确定谁接受了哪种干预可能需要时间。研究者和申办者应为这一过渡期做出安排，并告知参与者他们在研究干预措施可以给予之前是否会暂时接受当前标准治疗。

   条件：适用于盲法对照试验；在揭盲和确定治疗分配之前存在过渡期

   原文：“In the case of blinded controlled trials, it may take time to unblind the results and find out who has received which intervention. Researchers and sponsors should make provisions for this transition period and inform participants if they will be temporarily receiving the current standard of care before the study intervention can be administered.”

5. 哈佛大学与布莱根妇女医院多区域临床试验中心《试验后责任：研究药物的持续可及（指导文件 1.2 版）》· 美国 · 2017

   在试验规划阶段，应制定针对对照组或比较组参与者的试验后获得这些药物的计划，以及如果试验证明研究药物安全有效，参与者可能获得研究药物的计划。

   条件：适用于对照组或比较组参与者；在试验规划阶段制定计划

   原文：“Plans for participants assigned to control or comparator arms regarding post-trial access to those medicines and Potential to be offered investigational medicine in trial demonstrates safety and efficacy”

6. 哈佛大学与布莱根妇女医院多区域临床试验中心《试验后责任：研究药物的持续可及（指导文件 1.2 版）》· 美国 · 2017

   在研究规划阶段，申办者负责制定指南，处理研究药物以及对照组药物的持续可及问题，这在盲法研究中尤为重要。持续可及应始终在明确的计划中提供：通常根据当地法规和伦理批准，在研究方案下提供持续可及（例如长期安全性数据收集）。

   条件：适用于盲法研究；持续可及应在明确的计划中提供，并遵守当地法规和伦理批准

   原文：“At the planning stage of the study, the sponsor is responsible for establishing guidelines that address continued access to the investigational medicine as well as to the comparator arm, which is of particular importance in a blinded study. Continued access should always be provided in a defined program: continued access will generally be provided, subject to local regulations and ethics approvals, under a study protocol (e.g., long-term safety data collection)”

各地伦理建议：③ 个体化疗法的公平可及与定价（共 8 条）

1. 世界医学会《赫尔辛基宣言：涉及人类参与者的医学研究伦理原则》· 国际 · 2024

   即使是被充分证实的干预措施，也应持续通过研究评估其安全性、有效性、效率、可及性和质量。

   原文：“Even well-proven interventions should be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility, and quality.”

2. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   关于如何履行向参与者提供过渡期照护的义务，应在研究开始前通过透明和参与性的过程，与所有相关利益方协商确定，包括公平获得服务以及服务提供的责任。

   原文：“Decisions on how to fulfil the obligation to provide transition to care are best made for each study through a transparent and participatory process that involves all relevant stakeholders before the study begins (see Guideline 7 – Community engagement). This process must explore options and determine the core obligations in the particular situation with regard to the level, scope, and duration of any post-trial care and treatment package; equitable access to services; and the responsibility for provision of services.”

3. 世界卫生组织《临床试验最佳实践指南》· 国际 · 2024

   对临床试验生态系统的任何投资都应在评估可负担性、公平性和长期可持续性之后进行。

   原文：“It is absolutely vital that any investment in the clinical trial ecosystem is done after an assessment of affordability, equity and long-term sustainability of any systems, infrastructure and staffing.”

4. 联合国教科文组织《世界生物伦理与人权宣言》· 国际 · 2005

   应促进公平获得医疗、科学和技术发展成果，以及这些发展相关知识的最大流动和快速共享，并特别关注发展中国家的需求。

   原文：“(f) to promote equitable access to medical, scientific and technological developments as well as the greatest possible flow and the rapid sharing of knowledge concerning those developments and the sharing of benefits, with particular attention to the needs of developing countries;”

5. 国家药监局、国家卫生健康委、国家中医药局、国家疾控局《药物临床试验质量管理规范（2026 年修订）》· 中国 · 2026

   申办者应当免费向试验参与者提供临床试验用药品，并支付与临床试验相关的医学检测费用；应当采取适当方式保证可以给予试验参与者和主要研究者补偿或者赔偿。

   原文：“第四十五条 申办者应当免费向试验参与者提供临床试验用药品，并支付与临床试验相关的医学检测费用。申办者应当采取适当方式保证可以给予试验参与者和主要研究者补偿或者赔偿。”

6. 国家卫生健康委、教育部、科技部、国家中医药局《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（国卫科教发〔2023〕4号）》· 中国 · 2023

   伦理审查应遵循公平公正原则，公平、合理地选择研究参与者，入选与排除标准具有明确的科学依据，公平合理分配研究受益、风险和负担。

   原文：“（三）公平公正。应当公平、合理地选择研究参与者，入选与排除标准具有明确的科学依据，公平合理分配研究受益、风险和负担；”

7. 欧洲委员会（欧洲理事会）《人权与生物医学公约（奥维耶多公约）》· 欧洲 · 1997

   缔约方应考虑健康需求和可用资源，采取适当措施，在其管辖范围内提供适当质量的公平可及的医疗保健。

   原文：“Article 3— Equitable access to health care Parties, taking into account health needs and available resources, shall take appropriate measures with a view to providing, within their jurisdiction, equitable access to health care of appropriate quality.”

8. 哈佛大学与布莱根妇女医院多区域临床试验中心《试验后责任：研究药物的持续可及（指导文件 1.2 版）》· 美国 · 2017

   提供试验药物的持续可及会造成医疗资源分配的不均衡，使研究参与者优先获得治疗，但这并非本质上不公正，而是需要正当理由。

   原文：“Thus, the duty to provide continued access to the investigational medicine creates a disequilibrium in the distribution of health care resources in favor of research participants— who will receive treatment first, free of cost, and accompanied by the attendant medical and health care—prior to, or even instead of, the general public—even if patients who have not participated in the trial could also benefit from the investigational medicine. This is not inherently unjust but requires justification.”

各地伦理建议：④ 定制生产等待期间病情进展的风险与对照设计（共 5 条）

1. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   研究者和申办方必须仔细考虑研究问题是否能用替代设计来回答，以及与常规随机对照试验相比，替代设计的风险获益特征是否更有利。

   原文：“Researchers and sponsors must carefully consider whether the research question can be answered with an alternative design, and whether the risk-benefit profile of alternative designs is more favourable when compared to a conventional randomized controlled trial.”

2. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   当研究疾病已有确立的有效干预时，研究参与者必须在试验中接受该干预；这并不排除在所有参与者都接受确立有效干预的基础上，再随机分配至试验干预或安慰剂的附加设计。

   条件：存在针对研究疾病的确立有效干预；所有参与者均接受该确立有效干预

   原文：“As a general rule, when an established effective intervention exists for the condition under investigation, study participants must receive that intervention within the trial. This does not preclude comparing the effects of potential new interventions against a placebo control in cases where all participants receive the established effective intervention and are then randomized to the investigational intervention or placebo.”

3. 美国食品药品监督管理局（生物制品评价与研究中心）《嵌合抗原受体（CAR）T 细胞产品开发考量（行业指南）》· 美国 · 2024

   为降低受试者在自体产品生产期间因疾病进展或状况恶化而不再符合给药资格的风险，入组标准可能需要纳入评估受试者在生产完成时是否仍符合给药资格的因素；或者，试验可包含与入组标准不同的、在给药时需要满足的单独标准。

   条件：自体产品为每位受试者单独生产，且生产过程可能需数周；受试者在生产期间可能发生疾病进展或状况恶化

   原文：“To mitigate this risk that the subject would become ineligible, the enrollment criteria may need to include factors that evaluate whether the subject will still be eligible for product administration when the manufacturing process is complete. Alternatively, the trial might include separate criteria (i.e., different than the study enrollment criteria) that need to be met at the time of lymphodepletion and product administration.”

4. 美国医学会《美国医学会医学伦理守则 第 7 章：研究与创新》· 美国 · 2016

   存在公认疗法并不必然排除使用安慰剂对照，但由于使用安慰剂会使对照组参与者在一段时间内无法获得公认疗法，因此需要深思熟虑的伦理理由。一般来说，标准疗法的负面副作用越严重、数量越多，使用安慰剂对照就越容易得到辩护。

   原文：“The existence of an accepted therapy does not necessarily preclude use of placebo controls, but because use of a placebo deprives participants in the control arm of access to accepted therapy for some period of time, it requires thoughtful ethical justification. In general, the use of a placebo control will more easily be justified as the severity and number of negative side effects of standard therapy increase.”

5. 美国食品药品监督管理局（生物制品评价与研究中心）《治疗性癌症疫苗的临床考量（行业指南）》· 美国 · 2011

   提供给受试者的知情同意文件必须描述任何合理可预见的风险或不适（例如疾病进展或复发的可能性）以及其他替代治疗方案。

   原文：“The informed consent document provided to subjects must describe any reasonably foreseeable risks or discomforts to the subject (21 CFR 50.25(a)(2)) (e.g., the possibility of disease progression or recurrence) and other alternative treatment options.”

各地伦理建议：⑤ 基因组数据的保护与二次使用（共 8 条）

1. 国际医学科学组织理事会（与世界卫生组织合作）《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》· 国际 · 2016

   所有治理体系都应遵循问责原则，并对储存的生物材料和相关数据保持良好管理。关于生物样本的储存、使用和最终处置的任何规定都不应违背或推翻最初在（广泛）知情同意文件中规定的、研究参与者同意的条件。

   原文：“None of the regulations concerning the storage, use and final fate of biological samples should contradict or overrule conditions originally stated in (broad) informed consent documents and agreed to by research participants.”

2. 世界卫生组织《临床试验最佳实践指南》· 国际 · 2024

   知情同意过程应尽可能促进数据的最佳利用，包括在同意书中加入允许未来适当应用数据或使用生物样本进行研究的措辞。

   原文：“The consent process should facilitate optimal use of data where possible through inclusion of wording that allows for appropriate and relevant future application of data or for use of biological samples in research”

3. 国家卫生健康委、教育部、科技部、国家中医药局《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（国卫科教发〔2023〕4号）》· 中国 · 2023

   知情同意书应当包括研究数据和研究参与者个人资料的使用范围和方式，是否进行共享和二次利用，以及保密范围和措施；涉及人的生物样本采集的，还应当包括生物样本的种类、数量、用途、保藏、利用（包括是否直接用于产品开发、共享和二次利用）、隐私保护、对外提供、销毁处理等相关内容。

   原文：“（五）研究数据和研究参与者个人资料的使用范围和方式，是否进行共享和二次利用，以及保密范围和措施；”

4. 国务院《中华人民共和国人类遗传资源管理条例（2024 年修订）》· 中国 · 2024

   采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守本条例。人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。

   原文：“第三条 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守本条例。”

5. 国务院《中华人民共和国人类遗传资源管理条例（2024 年修订）》· 中国 · 2024

   外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。

   原文：“外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。”

6. 国务院《中华人民共和国人类遗传资源管理条例（2024 年修订）》· 中国 · 2024

   将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，不得危害我国公众健康、国家安全和社会公共利益；可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院卫生健康主管部门组织的安全审查。将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用的，应当向国务院卫生健康主管部门备案并提交信息备份。

   原文：“将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，不得危害我国公众健康、国家安全和社会公共利益；可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院卫生健康主管部门组织的安全审查。”

7. 新加坡生物伦理咨询委员会《人类生物医学研究伦理指南（2021 年修订版）》· 新加坡 · 2021

   当参与者与其数据之间的关联被永久切断时，数据被视为不可逆地去标识化。只要没有合理的方法从数据内容中重新识别个人，它就不再需要像保护隐私和机密性那样强的保护。因此，仅依赖不可逆去标识化信息或人类生物材料的二次使用的研究可能有资格免于伦理审查，只要数据链接、记录或结果传播过程不会产生可识别信息，并且不试图重新识别个人。

   条件：数据链接、记录或结果传播过程不会产生可识别信息；不试图重新识别个人

   原文：“Provided that there is no reasonable means to re-identify the individual from the nature of the data content, it ceases to attract as strong a case for the protection of privacy and confidentiality.”

8. 新加坡生物伦理咨询委员会《人类生物医学研究伦理指南（2021 年修订版）》· 新加坡 · 2021

   研究参与者可能需要被告知，全基因组研究是否以及为何更难完全保证其匿名性。

   原文：“Research participants may also need to be informed if and why whole-genome studies make it harder to guarantee their anonymity with complete certainty;”