个体化新抗原疗法 mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗已切除黑色素瘤（KEYNOTE-942）：一项随机、2b 期研究
Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study
已切除的高危黑色素瘤患者用免疫检查点抑制剂（解除免疫刹车的一类药物）辅助治疗后仍常复发。这项 2b 期随机试验把 157 名已完全切除的 IIIB–IV 期皮肤黑色素瘤患者按 2:1 分成两组，一组接受个体化 mRNA 新抗原疗法 mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗，另一组仅用帕博利珠单抗。结果显示联合组的无复发生存期（手术后未复发的时间）更长，18 个月无复发生存率为 79% 对 62%，复发或死亡风险比 0.561，但两侧 p 值为 0.053，未达统计学显著。大多数不良反应为 1–2 级，联合组 3 级及以上治疗相关不良事件为 25%，单药组为 18%，无 mRNA-4157 相关的 4–5 级事件。作者认为这提示 mRNA 个体化新抗原疗法在辅助治疗中可能有益。
为什么推荐给您：个体化 mRNA 新抗原疗法在随机试验中首个阳性信号，属新模态早中期突破。
不需要生物学背景，多打比方
对于已切除的高危黑色素瘤，检查点抑制剂是标准辅助治疗，但很多患者仍会复发。
这项研究旨在评估 mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗能否比单用帕博利珠单抗改善无复发生存和远处无转移生存。
这是一项开放标签、随机、2b 期辅助治疗研究，比较 mRNA-4157 联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药。
患者来自美国和澳大利亚，患有完全切除的高危皮肤黑色素瘤；IIIB-IV 期患者按 2:1 随机分配至联合组或单药组。
mRNA-4157 采用肌肉注射（最多九剂），帕博利珠单抗采用静脉注射（最多十八剂），每 3 周为一个周期。
主要终点是意向治疗人群的无复发生存期。
中位随访时间：联合组 23 个月，单药组 24 个月。
从 2019 年 7 月 18 日至 2021 年 9 月 30 日，共有 157 例患者入组，联合组 107 例，单药组 50 例。
联合治疗组无复发生存期更长：复发或死亡的风险比为 0·561（95% CI 0·309-1·017；双侧 p=0·053），复发或死亡事件率联合组为 24/107（22%），单药组为 20/50（40%）。
18 个月无复发生存率：联合组为 79%（95% CI 69·0-85·6），单药组为 62%（46·9-74·3）。
大多数治疗相关不良事件为 1-2 级；≥3 级治疗相关不良事件联合组为 25%，单药组为 18%，未出现与 mRNA-4157 相关的 4-5 级事件。
免疫介导不良事件频率两组相似：联合组 37 例（36%），单药组 18 例（36%）。
原文没有明确说明这一部分。
该试验在 ClinicalTrials.gov 注册，编号 NCT03897881，体现研究透明性。
本研究由 Moderna 与 Merck Sharp & Dohme 合作资助，审阅时需关注利益冲突声明。
大多数治疗相关不良事件为 1-2 级，未出现 mRNA-4157 相关的 4-5 级事件，提示联合治疗的风险可管理。
联合组 ≥3 级治疗相关不良事件发生率高于单药组（25% vs 18%），伦理审查时需权衡个体化新抗原疗法的额外毒性风险与潜在获益。
摘要未提供伦理委员会批准和知情同意程序的细节，审查时应要求研究者提交相关文件。AI 分析
- 新抗原（neoantigen）
- 癌细胞表面特有的蛋白质片段，正常细胞没有，像给免疫系统看的“肿瘤身份证”，帮助免疫细胞识别并攻击癌细胞。
- 无复发生存期（recurrence-free survival）
- 从开始治疗到癌症复发或死亡的时间，是衡量手术后辅助治疗效果的常用指标。
- 风险比（hazard ratio, HR）
- 比较两组复发或死亡风险的大小；HR 小于 1 通常表示治疗更好，但要看置信区间是否跨过 1。
- 帕博利珠单抗（pembrolizumab）
- 一种免疫检查点抑制剂，帮助身体的免疫系统重新识别和攻击癌细胞。
- 意向治疗人群（intention-to-treat, ITT）
- 所有随机分配的患者都纳入最终分析，无论是否完成治疗，这样能更真实反映治疗在实际中的效果。
- 开放标签（open-label）
- 患者和医生都知道用的是哪种治疗，可能带来主观期望影响，但便于实施。
- 辅助治疗（adjuvant therapy）
- 手术后给予的治疗，目的是清除可能残留的癌细胞、降低复发风险。
由 AI 根据摘要生成（9 月 25 日 05:50）。带“原文”按钮的句子已与论文原文逐字核对；标“AI 分析”的是 AI 自己的理解和分析，不是论文原话，请结合原文判断。
每一步下面的“出处”可以点开，看这一步依据的原文句子；再点“在原文中查看”，会跳到“原文”栏里对应的段落。
本研究测试两种药物联合：mRNA-4157 是个体化新抗原疗法，帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂。
研究纳入完全切除的高危皮肤黑色素瘤患者。
无复发生存期方面，联合组相比单药组的风险比为 0.561，95% 置信区间 0.309 到 1.017。
摘要Abstract
BACKGROUND: Checkpoint inhibitors are standard adjuvant treatment for stage IIB-IV resected melanoma, but many patients recur. Our study aimed to evaluate whether mRNA-4157 (V940), a novel mRNA-based individualised neoantigen therapy, combined with pembrolizumab, improved recurrence-free survival and distant metastasis-free survival versus pembrolizumab monotherapy in resected high-risk melanoma.
METHODS: We did an open-label, randomised, phase 2b, adjuvant study of mRNA-4157 plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in patients, enrolled from sites in the USA and Australia, with completely resected high-risk cutaneous melanoma. Patients with completely resected melanoma (stage IIIB-IV) were assigned 2:1 to receive open-label mRNA-4157 plus pembrolizumab or pembrolizumab monotherapy. mRNA-4157 was administered intramuscularly (maximum nine doses) and pembrolizumab intravenously (maximum 18 doses) in 3-week cycles. The primary endpoint was recurrence-free survival in the intention-to-treat population. This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03897881.
FINDINGS: From July 18, 2019, to Sept 30, 2021, 157 patients were assigned to mRNA-4157 plus pembrolizumab combination therapy (n=107) or pembrolizumab monotherapy (n=50); median follow-up was 23 months and 24 months, respectively. Recurrence-free survival was longer with combination versus monotherapy (hazard ratio [HR] for recurrence or death, 0·561 [95% CI 0·309-1·017]; two-sided p=0·053), with lower recurrence or death event rate (24 [22%] of 107 vs 20 [40%] of 50); 18-month recurrence-free survival was 79% (95% CI 69·0-85·6) versus 62% (46·9-74·3). Most treatment-related adverse events were grade 1-2. Grade ≥3 treatment-related adverse events occurred in 25% of patients in the combination group and 18% of patients in the monotherapy group, with no mRNA-4157-related grade 4-5 events. Immune-mediated adverse event frequency was similar for the combination (37 [36%]) and monotherapy (18 [36%]) groups.
INTERPRETATION: Adjuvant mRNA-4157 plus pembrolizumab prolonged recurrence-free survival versus pembrolizumab monotherapy in patients with resected high-risk melanoma and showed a manageable safety profile. These results provide evidence that an mRNA-based individualised neoantigen therapy might be beneficial in the adjuvant setting.
FUNDING: Moderna in collaboration with Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co, Rahway, NJ, USA.